ASCO2017：黑色素瘤检查点抑制剂充分告诉我们关于其他癌症的免疫治疗？

自从2002年在黑素瘤病人之中首次检验均会类固醇ipilimumab和tremelimumab之后，白血病促体疗程科技领域的次检验骤减，减少了数百起新的次检验，在疗法科技领域的发展也迅捷减少。Ipilimumab，nivolumab和pembrolizumab早已沦为疗程冠心病卵巢癌的主要疗程手段，但是更极为重要的临床研究发展是美国食品和类固醇管理机构局（FDA）批准三种相异的促PD-1 / -PD-L1类固醇在非小细胞核肺癌，肾衰竭，头颈癌和膀胱癌，以及霍奇金淋巴瘤。取得用于相异类型的备案一定会太久，大量的倡议次检验正在进行，以最佳化均会类固醇的用作。卵巢癌病人的经验教训无疑将有助于慢速其他白血病均会抑止的发展并显然提出疗程促体专一性白血病病人的新策略，如癌，大肠癌和非扰卫星地球磁场高结肠癌。反应会流体动力学一时期卵巢癌均会类固醇的开发，其独特的反应会流体动力学变得突出。积极响应的种系统包括6到12个翌年的缓慢转回，随后发生混杂反应会，接着是转回后困难重重。尽管在多达10%的病人脖子断定了这些相异寻常的种系统，他们提出了一个问题，那就是在病症急转直下之后，需坚持疗程多久，或者在面对十分复杂的反应会时是否继续疗程。这些问题随之而来了促体反应会用作标准或者是不受RECIST影响的标准的修改。并未临床研究或生物化学急转直下的病人的病症困难重重须要通过重复的窄间隔扫描进行确认。对于这些病人，在宣布病症困难重重之前，允许更大的依赖性以适应减少的负载。这些概念将须要应用于用均会抑止疗程的其他组织上。应答时长白血病促体疗程科技领域的一个不足之处是疗程病人用作均会类固醇的疗程时间。卵巢癌的一时期次检验允许疗程直到病症困难重重；那么，2年是最大时长，有几份报告检查了对促体均会类固醇有应答的病人在停止病患2到3年后的状况。在大多数状况下，显然应答的病人在停止疗程后可保持缓解。许多并未达到显然应答并且病症困难重重的人只能对大幅度的促体疗程作出反应会。对于取得部分缓解的人，早已通过观察到类似的数据。卵巢癌存活的"尾巴斜率"的共存，现在还有其他白血病，表明许多均会抑止依赖性的反应会者显然会被治疗者，或者至少带有长期的免于病症困难重重的促体力，并且不须要进行疗程。持续疗程时间不少于1年不超过2年似乎是必要的。促体系统性毒性用ipilimumab通过观察到的独特的促抑郁药种系统和用作PD-1 / PD-L1类固醇对于那些并未用作这些类固醇的药剂师来说是一个面对。针对这些与促体系统性的不良流血事件的急于管理机构早已建立了算法，这是与均会抑止的依赖性种系统系统性的并且与依赖性受到破坏直接系统性的机制。在差不多所简单作这些类固醇的白血病之中，将根据所用作的组合疗法和每种白血病的独特病理生理学来通过观察特定的促抑郁药种系统。有一些数据表明，与促体系统性的不良流血事件的消失与更容易的结果系统性联，但它显然是促体调节剂如和促囊肿系数促体（infliximab)的须要，这类促体调节剂无论如何是与共同利益系统性的。在肺癌病人之中，用作PD-1促凝血或PD-1促凝血与CTLA促凝血借助于消失肺炎的几率大于卵巢癌病人。并且白癜风和其他眼部效应在黑素瘤之中显然比其他白血病更典型。因此临床研究药剂师才会有一个低的阻抗来排除有非专一性疲劳症状的内分泌病症，偶尔用作窄期解决方案来疗程显然对那些常有2级促抑郁药的病人简单，临床研究药剂师才会预见3至4级促体系统性促抑郁药须要更长期的疗程。生物标记物在均会类固醇科技领域最更让人头疼的问题是，是否可以界定生物标记来预测用作这些类固醇的转回模型，从而使临床研究医师只能可选择最有显然对他们作出反应会的病人。在患有黑素瘤或非小细胞核肺癌的病人之中，有很多研究表明可分为三类：那些被T细胞核表层并趋向于带有性状强调的"炎性"或"高热"外观上，在解剖学上并未任何T细胞核或炎症表层的，并且带有非坏死或"寒"外观上，在区内但不带有T细胞核和其他促体细胞核的。"高热"是最显然对PD-1 / PD-L1抑止依赖性的，并且已被随之而来除了带有上佳PD-1的T细胞核。许多研究早已风险评估了PD-L1和/或促体细胞核促体组织化学染色的依赖性及其与PD-1 / PD-L1抑止结局的关系。尽管大多数研究认为膜质PD-L1水准越高PD-1 / PD-L1抑止效果越好，很突出，染色PD-L1阴性的病人即便如此可以从均会抑止之中获益。可选择这类病人进行此类疗程，反驳了PD-L1的效用，因为它不会确定哪些病人不必要被疗程。强调PD-1和/或CTLA-4的表层性CD8 + T细胞核的数量似乎是均会抑止急于的关键指标。PD-1和CTLA-4抑止都能减少表层性T细胞核。"聚焦"的T细胞核介导谱与PD-1 / PD-L1抑止的很差结果系统性，而与CTLA-4促体的益处系统性的T细胞核介导谱更多样化的。T细胞核谱系突显了肠道对白血病的促体反应会，但是本身是均会抑止急于的关键密切相关，因为减少的非同义变体或基因型和均会抑止的结果之间共存关系。新促原或可以被T细胞核识别为促原的基因型酶的数量与均会类固醇的结果密切系统性。扰环境的性质也在抵促或对均会抑止的敏感性方面起极为重要依赖性。突显一系列游离-γ的性状强调外观上--可游离的性状显然界定为"炎症性"坏死的，并且在多个研究之中带有检验点抑止依赖性的很差结果。它的夺去与对ipilimumab疗程的专一性有关。卵巢癌是II类的主要组织相容性复合体，对PD- 1 /PD- L1的阻滞有积极反应会，并可与之分享游离-γ积极响应外观上。相反，专一性看出出转录外观上(叫作IPRES或譬如说性促PD-1促体)，这与减少对角质层-间质交替、细胞核扰细、细胞核外基质重构、血管生成和眼部上愈合的调控的性状强调有关。在卵巢癌之中典型的PTEN性状的缺失，对抑止促体带有抑止依赖性，并造成一个"寒"，带有上佳的促体抑止细胞核系数，带有稀疏和非活性T细胞核。WNT /β-连环蛋白接收器通路的活化与T细胞核性状强调外观上的缺失之间也共存关联，这造成了表层性树突细胞核和"寒"扰环境的缺陷。这可以通过用作STING激动剂来克服，其可以减少游离-γ都能性状的强调。PD-1抑止的大型临床研究次检验之中肠道生物标志物的临床研究检查看出，寡之带电血小板核与淋巴细胞核比例，较宽葡萄糖脱氢酶和寡酸性血小板核数量与均会阻滞的结果系统性，尽管这些标记物都不能准确地界定哪些病人对疗程无效。在发挥出对均会抑止的较宽抵促或在初始反应会后对疗程产生生存能力的抵促的之中，游离JAK1和JAK2性状基因型或β-2扰球蛋白缺失显然是理应的，造成T细胞核促体损坏，不会检验促原。毫无疑问，这将沦为许多相异类型的检验点酶抑止的譬如说和生存能力促性的典型都能。对这些类固醇的急于预测将须要合并细胞核的内在和肠道T细胞核专一性密切相关的混杂生物标志物。原文原文：

Dr. Weber， et.al. What Has the Checkpoint Inhibitor Experience in Melanoma Taught Us About Immunotherapy for Other Cancers？ ASCO 2017.此文系梅斯医学（MedSci)原创编译整理，转载须授权！